In questo periodo, a Gallipoli furono eretti i primi templi cristiani: nacque la Cattedrale dedicata a San Giovanni Crisostomo, la Chiesa basiliana di Santa Maria delle Servine e si registrò un fiorire di vita cenobitica, di cui è testimonianza la Chiesa di S. Mauro, situata a pochi chilometri da Gallipoli; inoltre, nell'anno 551 Gallipoli divenne sede vescovile. La lunga dominazione greca contribuì a mantenere gli usi, i costumi, il rito religioso, la lingua e la civiltà greche per molti secoli.
Nel 1059 il pontefice Nicolò II esortò i normanni fratelli Altavilla, valorosi guerrieri, a scacciare i Greci scismatici da tutta l’Italia. Ma il conflitto ingaggiato contro di loro fu lungo. Il germano Roberto vinse a Gallipoli e mise in fuga l’esercito greco in terra tarantina. Durante la dominazione normanna fu potenziato il porto della Città che per maggiore sicurezza, fu dislocato nel Seno del Canneto. Inoltre, fu costruito il castello sul preesistente impianto d’origine bizantina e rafforzata la cinta muraria. La dominazione normanna s’impose come un fenomeno atipico nel panorama delle sovranità feudali dell’epoca, perché accettarono con grande tolleranza la notevole varietà delle tipicità etniche della popolazione assoggettata. Ne derivò una grande prosperità in tutte le attività umane. S’incrementarono i commerci, fiorirono le arti, si diffuse la cultura e migliorarono le condizioni di vita.

Nel 1194, però, il regno di Puglia e Sicilia passò agli svevi. La calma e la prosperità che Gallipoli aveva conosciuto proseguirono sotto la dominazione sveva di Federico II. Le alterne e discusse vicende dei suoi discendenti offrirono l’opportunità al papa Urbano IV, francese, di concedere la corona di Sicilia a Carlo d’Angiò, soldato coraggioso ma alquanto grossolano, fratello di Luigi IX, imperatore di Francia.