Gallipoli si ribellò a questa nuova dominazione e nel 1284 fu distrutta. Purtroppo la dominazione angioina durò fino al 1442.
Gli aragonesi riuscirono a conquistare il regno e Gallipoli fu ricostruita.
Nel 1484 Venezia, per scelta strategica della Repubblica marinara nello scacchiere delle potenze europee, inviò da Corfù una veloce flotta per invadere Gallipoli, cogliendo di sorpresa la Città. La flotta veneziana composta da settanta imbarcazioni, settemila combattenti, con 300 cavalli, agli ordini di Giacomo Marcello, si presentò davanti al porto della Città il 16 maggio del 1484. Benché inferiori di numero gli abitanti respinsero la richiesta di resa e opposero una disperata resistenza, riuscendo a fermare gli assedianti per più giorni. La legenda narra che, decimati gli uomini sulle mura, siano subentrate al loro posto le donne, e abbiano combattuto con tale determinazione e tale coraggio da infliggere al nemico gravi perdite. Lo stesso comandante, Marcello, fu ucciso. Ma l'astuzia soccorse gli assalitori che tennero segreta la sua morte legando il cadavere, avvolto in un pastrano, all'albero della nave ammiraglia, dando così a credere che fosse ancora vivo.  
Nel 1501 finì il dominio degli Aragonesi per opera degli effetti dell’alleanza segreta di Granata tra Spagnoli e Francesi finalizzata alla spartizione del Sud Italia. Nel 1503 però le truppe spagnole sconfissero la controparte francese. A Gallipoli l’assedio francese procurò ingenti danni tra cui la distruzione delle chiese di Santa Maria del Canneto, poi ricostruita, e di San Nicola del Porto. Nel 1522 i Turchi, durante l’impero di Solimano, cinsero d’assedio l’isola di Rodi, sede dei Cavalieri Ospedalieri di San Giovanni e la espugnarono. Questi, malgrado la valida resistenza opposta, dovettero arrendersi, evacuando l’isola, e, con una flotta di navi, costeggiando le rive del Mediterraneo, approdarono a Gallipoli e furono accolti con grandi onori e amorevoli cure dalla popolazione.